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“饿死”结核,他们是认真的!

| 2019-07-12 阅读 235

结核病因其耐药性,全世界在其药物研发中举步维艰。近五十年来,全球仅有两家外国公司研发的新药上市。


近年研究表明,靶向结核致病菌——结核杆菌的能量代谢系统,能够显著克服结核病现有药物的耐药问题,其作为治疗耐药结核病的新型药物靶向系统,日渐受到瞩目。


10月26日,中国科学院院士饶子和团队联合国内外多家科研机构在《科学》发表论文,揭示了结核杆菌能量代谢的奥秘,为准确切断结核杆菌的能量供给、“饿死”结核的新药研发策略提供了科学基础。


寻找“饿死”结核的依据

呼吸作用是生命体内最基础的能量代谢活动之一,生命体可以通过呼吸作用,将能量物质(糖、氨基酸及脂肪酸等)转化为机体各系统可以直接利用的ATP分子。


呼吸链是呼吸作用中最重要的一个环节,此前研究表明,组成呼吸链的复合物可以进一步聚合组装形成超级复合物。


论文共同通讯作者之一、中国科学院生物物理研究所博士王权接受《中国科学报》采访时表示:


“如果把呼吸链比作结核杆菌的‘动力系统’,超级复合物就是‘发动机’。破坏‘发动机’运转,可以使结核杆菌失去能量供给、‘饥饿致死’。‘发动机’是研发药物抑制结核杆菌扩增和侵染的重要作用对象。”


研究人员基于呼吸链超级复合物的高分辨率(3.5 Å)冷冻电镜结构,配合多种生物化学和生物物理手段,明确了电子在该复合物内完整的传递路径,掌握了呼吸链超级复合物的结构样貌和运作机制。


“我们发现结核杆菌体内超级复合物的结构,与人体内能量代谢复合物的结构具有显著不同。”论文共同第一作者之一、上海科技大学免疫化学研究所副研究员李俊表示,可以利用此关键点进行抗结核特异性药物的研发,达到消灭病菌而不影响人体健康的目的。


浙江大学医学院教授、医药学部副主任管敏鑫评价,该研究是国际上现行的针对呼吸链结构功能研究的系统性和领跑性成果,是基础理论结合临床应用的良好示范,开创了结构医学的先河。


分枝杆菌呼吸链超级复合物CIII2CIV2SOD2的3.5 Å分辨率冷冻电镜结构(南开大学供图)

明确作用位置 让“发动机”停止运转


饶子和表示,近五十年来,结核病药物研发过程中并没有出现新的“好药”。部分耐药、全耐药的结核杆菌给人们带来了极大危险。


据了解,该研究所聚焦的超级复合物是治疗结核病炙手可热的药物靶标。


“当前,韩国Qurient公司研发的药物分子Telacebec(Q203)正是通过抑制该复合物天然底物的结合,阻断结核杆菌有氧呼吸途径,进而发挥药理作用。”王权介绍。该药目前正处于临床Ⅱ期试验阶段。


“我们的发现明确了超级复合物的形貌,或许以此为据,可以有目的地设计针对复合物的药物。”王权告诉记者,“如果把这个复合物看作‘发动机’,Telacebec的获得是通过大规模地向该发动机投射各种形貌的楔形‘小颗粒’。当某个小颗粒恰好卡住发动机的某个位置,发动机不再运转。此时,这种形状的‘小颗粒’经过进一步修整,就成为了有研发前景的候选药物。”


“而我们的研究结果是全面看清了发动机的内部结构,明确了可导致发动机停止运转的关键部位。根据这些部位的特征,设计相应形状的‘小颗粒’,将更容易阻断发动机的运转,使结核杆菌因失去能量供给而无法生存。”王权表示,研究团队在复合物中发现了多个这样的潜在位点,未来或许都可以作为治疗结核病的药物靶点。


据了解,目前研究团队已经着手针对相关靶点进行化合物的设计和筛选工作,并取得了初步结果。


超级复合物中的底物和潜在药物结合位点(南开大学供图)


结核新药将会“惊喜不断”


据李俊介绍,研究过程中他们还有“令人意外”的发现。


长久以来,超氧化物歧化酶(SOD)被认为与呼吸链的氧化还原反应具有相关性,特别是与自由基清除有密切联系,但一直缺乏直接证据。


研究团队首次通过结构生物学的视角,证实了SOD直接参与呼吸链超级复合物的组装,可清除呼吸链反应产生的潜在自由基,协同氧化还原反应的进行。


“形象地说,SOD可排除呼吸作用产生的‘废料’。如果抑制结核杆菌SOD的功能或其与复合物的作用,或许结核杆菌会因无法‘排毒’而死。这也可以作为阻断结核杆菌呼吸链能量代谢系统的一个思路。”李俊说。


针对结核杆菌耐药性的研究,该研究团队不仅发现了本篇论文发表的能量转化过程这个切入点,他们在结核杆菌转录复制过程、细胞壁合成体系这两个方面,也发现了潜在的抗耐药结核切入点。


“这两方面的研究结果同样令我们非常兴奋。”饶子和说,“基础研究转化为临床应用,不是一蹴而就。但毫无疑问,基础研究做得越深入,好药、创新药、老百姓吃得起的药离我们就越近。这也是我们不断努力和追求的方向。”


DOI: 10.1126/science.aat8923

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